Strukturanaloga der natürlichen Purin-Derivate

Strukturanaloga der naturlichen Purin-Derivate Von Dr. P A U L S C H M I D T ' ) , Dr. K. E I C H E N B E R G E R und Dr. M . W I L H E L M Aus den Forschungslaboraforien der Ciba Aktiengesellschaft, Basel, Pharmazeufische Abteilung Die Synthese von purin-ahnlichen biheterocyclischen Ringsystemen wird beschrieben und insbesondere d e r Aufbau von verschieden substituierten Pyrazolo[3.4-d]pyrimidinen ausgehend von Pyrazolen oder Pyrimidinen besprochen. Synthesewege fur Pyrazolo[3.4-c]pyridazine und Pyrazolo[3.4-b]pyridine ausgehend von Pyridazinen und Pyridinen und von Pyrazolo[3.4-b] pyrazinen und Pyrazolo[3.4-d]triazinen ausgehend von Pyrazolen werden angegeben. Als biheterocyclisches Ringsystem mit zwei kondensierten 6-Ringen werden die Pyrimido[4.5-d]pyrimidine erwahnt. A. Einlcitung 6. Abbau B. Synthesen in der Pyrazolo[3.4-dlpyrimidin-Reihe von Pyrazolo[3.4-d]pyrimidinon C. Andere Biheterocyclen mit einem Pyrazol-Rinp 1. Aufbau von Pyrazolo[3.4-d]pyrimidinenausgehend Pyrazolo~3~4~e~pyr~~az~ne von Pyrimidinen und Pyrazolen 2. Methylierte Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine 2. Pyrazolo[3.4-b]pyrazine 3. Amino-pyra~olo[3.4-d]pyrimidine 3. Pyrazolo[3.4-b]pyridine 4. Einfiihrung einer basischen Seitenkette in die 4. Pyrazolo[3.4-d]triazine Pyraeolo[3.4-d]pyrimidine 5. In 6-Stellung mit einem Kohlenwasserstoff-Rest substituierte Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine A. Einleitung Purinderivate nehmen in den Organismen des Tier- und Pflanzenreiches cine wichtige Stellung ein, sind doch Adenin, Xanthin, Hypoxanthin und Guanin wichtige Bausteine der Nucleinsauren. Adenin Xanthin Hypoxanthin ~. Weitverbreitet in der Natur sind auch die biologisch wirksamen Methylierungsprodukte des Xanthins: D. Pyrimido[4.5-d]pyrimidine E. Biologisehe Wirkungen Eine weitere Arbeitsrichtung, um zu Purin-Antagonisten gelangen, ist die Herstellung VOn Strukturanalogen der Purine. Diese Verbindungen unterscheiden sich VOn den Purinen durch die Stellung und Zahl der Heteroatome. Die Bestandteile des Biheterocyclus sind dabei nicht mehr Pyrimidin und Imidazol, sondern andere Stickstoff-Heterocyclen. Einige dieser Purinanalogen zeigen gewisse, als Eingriff in den Purin-Stoffwechsel erklarbare Effekte, so z. B. das tumorwirkGuanin same 8 - A z a g u a n i n3), einTriazolo-pyrimidin. ZU 0 8-Azaguanin I m Rahmen von heilmittelchemischen Untersuchungen haben wir uns in verCoffein Theophyllin Theobromin schiedener Hinsicht mit diesem ProEs ist deshalb nicht erstaunlich, daB viele chemische Ar- blemkreis befadt. Dabei haben wir uns hauptsachlich auf beiten Purinderivate oder strukturverwandte Verbindun- die zuletzt erwahnte Richtung der Herstellung von St r u k gen zum Gegenstand haben. So baute man zum Beispiel t u r a n a l o g e n der Purine festgelegt. Wir faBten dabei zwei Theophyllin-Derivate auf, um neue Diuretica und neue Ziele ins Auge: Erstens die Bereitung von StrukturanaKreislaufmittel zu erhalten. Doch weitaus der groBte Teil logen der methylierten Xanthine, um zu pharmakologisch der Arbeiten betrifft Purinderivate, die als sog. A n t i - wirksamen Verbindungen zu gelangen, und zweitens die m e t a b o l i t e n , als anticancerogene Stoffe, in Frage kom- Herstellung von Strukturanalogen des Adenins, Xanthins, Hypoxanthins und Guanins als Antimetaboliten der Numen konnten. Tatsichlich fand man auch Purinderivate, die im Tier- cleinsauren. Im Laufe der letzten Jahre bearbeiteten wir experiment gute Wirkungen gegen verschiedene Tumor- die Stickstoff-Biheterocyclen 11 bis V11. arten aufweisen. Wir mochten hier vor allem das 6 - M e r c a p t o p u r i n ( I ) * ) erwahnen, das klinisch bei Leukamien angewandt wurde. C4 CH3 CH3 SH m II Nach einem von P. Schmidt vor der Gesellschaft Deutscher Chemiker, Ortsverband Nord-Wiirttemberg, am 19. Mai 1960 gehaltenen Vortrag. *) J . H. Burchenal, Current Res. in Cancer Chemotherapy 4, 13 [1956]; J. H . Burchenal, M. L . Murphy, R. R. Ellison, M . P . Sykes, T. C. Tan,L. A. Leone, D . A. Karnofsky, L . F. Craver, H . W. Dargeon und C. P. Rhoads, Blood 8,965 [1953]. l v l) Angeio. Chem. / 73. Jahrg. 1961 Nr. 1 H V H M R . 0.Roblin. J. Amer. chem. SOC.67, 290 [1945]. w bereitet wurde: Methylisothioharnstoff wurde mit Athoxymethylen-malonester ( X ) zu 2-Methylmercapto-4-hydroxy5-carbathoxy-pyrimidin (XI) kondensiert. Die Chlorierung rnit Thionylchlorid ergab das 4-Chlor-pyrimidin XI I , dessen B SYnthesen in der P~razolo[3.Qdl~~rimidin-ReiheUmsetzung mit Hydrazin zu einern 3-Hydroxy-pyrazolo. Das erste Pyrazolo[3.4-d]pyrimidin wurde von R. Ju- [3.4-dlpYrimidin fiihrteGingen wir vom Pyrazolring aus, so benutzten wir 3sloni und R . Fusco 1938 hergestelltd). Es handelte sich um Amino-4-cyan- oder -4-carbamyl- und vor allem 3-Amino4-carbathoxy-pyrazole. Die i n 1 - S t e l l u n g s u b s t i t u i e r t e n P y r a z o l e XVIl H2N”c170 erhielten wir durch Yondensation von Athoxy-methylenH3C cyanessigester (XIV) mit Benzal-alkyl-hydrazinen (XV) H3C-$-HN + und nachtragliche Abspaltung der Benzyliden-Gruppe mit 0 alkoholischer Salzsaure. An Stelle von Benzal-alkyl-hydrazinen kann auch N’-Acetyl-N-alkyl-hydrazin (XVI 1 I ) verwendet werden. Ix WI Die 2-Alkyl-3-amino-4-cyan-pyrazole wurden durch Kondas 1.3 - Diphenyl- 6 - methyl-4-hydroxy-pyrazolo[3.4-d]- densation von Athoxymethylen-malonitrilmit monosubstipyrimidin ( I X), das sich aus 1.3-Diphenyl-5-acetylamino- tuierten Hydrazinen erhalten und konnten nachtraglich zu pyrazol-carboxamid (VI I I ) aufbauen IaRt. Erst in der den 4-Carbamyl-pyrazolen verseift werden. Die von uns Mitte der fiinfziger Jahre wurden die Arbeiten iiber Pyrazolo[3.4-d]pyrimiC,H,OOC-C=CH C HsOOC- C , = CH dine von Robins (USA)5-1*) und unI I I I serer Gruppel5-lg) intensiv aufgeNC OC2Hs NC nommen. ,,,/NH -Alk I1 -GoH,Hci Unter ihnen zeichnen sich vor allem die Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine (11) durch ihre chemische und biologische Ahnlichkeit mit den Purinen aus. fl “I I ly- 0 0 6 c2Hs00 - 1. Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine aus Pyrimidinen und Pyrazolen Um Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine zu erhalten, gingen wir entweder von einem Pyrimidin-Derivat aus und gliederten nachtraglich den Pyrazolring an, oder wir beniitzten als Ausgangsprodukt ein Pyrazol-Derivat und kondensierten den Pyrimidinring an. Als Pyrimidin-Ausgangsproduktdiente 4 - C h l o r - 5 - c a r b a t h o x y - p y r i m i d i n (XII), das auf folgendem Wege C2H50- CH 11 HjCS-C\ AC-COOC,Hs + I NH2 CH O ,s ,c=o X + - NH 6 c , ~ , c-cH~ ~ ~ I NC H2N \ XVI xv I OC,H, ANH-AIk HJ-C-NH - N-Alk xw &H c , J Hi , C2H&OC-C=CH I I NC ,N-AIk H3C-C- NH 8 b m hauptsachlich verwendeten, in 2-Stellung substituierten 3Amino-4-carbathoxypyrazole X X waren direkt durch Umsetzung von Athoxymethylen-cyanessigester (XIV) rnit Co&Hs rnonosubstituierten Hydrazinen zu erhalten. H< o p >H Uberraschenderweise nimmt an dieser Umsetzung von Athoxy-methylen-cyan-essigesterrnit Hydrazinen von den 2cI drei reaktiven Gruppen des Athoxy-methyl-cyanessigesters nur die Athoxymethylen- und Cyano-Gruppe teil, wahrend soc1, die Carbathoxy-Gruppe iiberhaupt nicht reagiert. Das als Zwischenprodukt auftretende a-Carbathoxy-@COOC,H~ alkylhydrazino-acrylnitril(XI X) bildet sich auRerordentlich rasch, sogar unter Eiskiihlung, wahrend der RingH3cs ‘N schluI3 hohere Temperaturen erfordert. I HjCSTOH \ wr H - -r3 XII R . Justoni u. R . Fusco, Gazz. chim, ital. 68, 66 [1938]. s R . K . Robins, J . Amer. chem. SOC. 784 [1956]. , 78 O ) R . K . Robins, J . org. Chemistry 27, 489 [1956]. 7, C . C . Cheng u. R . K . Robins, ebenda 21, 1240 [1956]. C . C . Cheng u. R. K. Robins, ebenda 23, 191 [1958]. R . K . Robins, J. Amer. chem. SOC.79, 6407 [1957]. lo) B. M. Lynch u. R . K . Robins, J. chem. SOC. [London] 7958,2973. 11) C . C. Cheng u. R . K . Robins, J. org. Chemistry 23, 852 [1958]. 11) C . W a y n e Noell u. R . K . Robins, ebenda 23, 1547 [1958]. l a ) H . C. Koppel, D . E . O’Brien u. R . K. Robins, ebenda 2 4 , 259 [ 19591. 9 C . C . Cheng u. R . K . Robins, ebenda 24, 1570 [1959]. Is) P . Schmidt u. J . Druey, Helv. chim. Acta 30, 986 [1956]. 16) P . 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Aus den Nitrilen X X I erhalt man rnit Formamid die 4-Aminopyrazolo[3.4-d]pyrimidine XXI I . AUS den Estern XXI V bzw. Amiden XXI I I entstehen durch Umsetzung mit Formamid unter Abspaltung von Wasser und xxvm Alkohol bzw. Ammoniak-4Hydroxy - pyrazolo[3.4 - d]pyrimidine XXV, mit Harn- Paraxanthin, Theobromin und Theophyllin isomeren Di-Nmethyl-Derivate her. Wie in der Purin-Reihe zwei isomere Tri-N-methyl-Derivate bekannt sind, namlich Coffein und das Isocoffein, die sich nur durch die Stellung der Methyl-Gruppe im ImidazolRing unterscheiden, so sind auch zwei Tri-N-methyl-Derimoglich, die sich vate des 4.6-Dioxo-pyrazolo-pyrimidins in diesem Falle durch die Stellung der Methyl-Gruppe im Pyrazol-Ring unterscheiden. auf Wir bautendie beiden isomerenTri-N-methyl-Derivate und gingen dabei von den isomeren 1- bzw. 2-Methyl-3-amino-4-carbathoxy-pyrazolen (XXVI I1 bzw. XXX1)aus. Diese wurden mitMethylisocyanat umgesetztund rnit Natronlauge cyclisiert, wobei sich die dem Paraxanthin ahnlichen 2.5[3.4-d]pyrimidine (XXI X bzw. 1.5-Di-N-methyl-pyrazolo bzw. X X X I I) bildeten. Mit Dimethylsulfat lieBen sie sich zu den isomeren Tri-N-methyl-Derivaten methylieren, von denen das 2.5.7-Trimethyl-Derivat X X X rnit dem eingangs erwahnten, direkt erhaltenen Trimethylierungsprodukt des 4.6-Dioxo-pyrazolo-pyrimidins (XXVI I) identisch ist. Durch die Herstellung der Methoxy-Verbindungen iiber die beiden 6-Chlor-Derivate X X X I V und XXXVI und Umsetzung rnit Natriummethylat konnten wir sicherstellen, dab bei der Methylierung die Methyl-Gruppen in 7-Stellung eingetretensind, denn die beiden6-Methoxy-DerivateXXXV 2; * HcL2Th-~~3 : * 0 Dimethylsulfar NaOH H XXIX 0 stoff die 4.6 - Dioxotetra- C'H,OOC hydropyrazolo [3.4 - d] pyrH 2 N C J imidine XXVI. Mit die';J sen haben wir interesCH3 santei Reaktionen ausgeXXXI fiihrt. Dimerhylsulfat NaOH H XXXII 0 pyrazolo[3.4-d]pyrimidin ( XXVI I ) entsteht ein Tri-Nmethyl-Derivat, das ahnliche p h a r m a k o I o g i s c h e W i r k u n g e n zeigt wie die in der Natur vorkommenden Methylierungsprodukte des Xanthins : Coffein, Theobromin und Theophyllin. So zeigt diese Verbindung im Tierversuch diuretische Eigenschaften, sie wirkt auch coronarerweiternd 0 0 Hgxfr-cH "> 0 2. Methylierte Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine Bei der Methylierung von 4.6-Dioxo-4.5.6.7-tetrahydro- H und XXXVI I unterschieden sich nach Schmelzpunkt, UVund I R-Spektrum von den beiden durch Methylierung erhaltenen Derivaten. 0 I I CH3 Coffein Xunthin T,!jQ - 0 I cH3 CH3 Isocoffein 0 H 0 c 1 3 7 - C H 3 oder 3 0 Y CH3 Coffein Paraxonthin 0 H H CH3 CH3 XxXm CH3 H3cx3yi 0 H XXNII und hat gleiche motilitatssteigernde Effekte wie Coffein. Es gelang uns, die Konstitution dieses Methylierungsproduktes eindeutig zu beweisen, und wir stellten auch die dem Angew. C'hem. 73. JaArg. 1961 , LVr. 1 Von den rnit Paraxanthin, Theobromin und Theophyllin strukturverwandten Di-N-methyl-4.6-dioxo-pyrazolo-pyrimidinen sind fiinf lsomere miiglich. T7 0 0 XXXIV xxxv 0 0 5 H3C-jf39 %CO H \ I CH3 XXXVI CH3 xxw Die A n a l o g a d e s P a r a x a n t h i n s beschrieben wir schon als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Tri-N-methyl-Derivate. Sie konnten aber auch ausgehend von XXXVlII erhalten werden. 0 0 CH3 XXXM saure IaBt sich die Methylmercapto-Gruppe durch die Sauerstoff-Funktion austauschen, und wir erhielten so ebenfalls die beiden dem Paraxanthin ahnlichen Di-Nmethyl-pyrazolo-pyrimidine XLI und XLV. 0 f f 3 c k 9 7 - C H 3 H H H CH3 Paraxanthin CH3 The0bmrnin 0 I C3 H CH3 H Theophyllin Die Kondensation des 2-Methyl- und des 1-Methyl-3amino-4-carbathoxy-pyrazols (XXXVI I I bzw. XLI I ) mit Thioharnstoff fiihrt zu den 6-Mercapto-pyrazolo-pyrimi- Die dem T h e o b r o m i n ahnlichen Pyrazolo-pyrimidine wurden wie folgt hergestellt: Durch Einwirkung von Dimethylsulfat auf das 1-Methyl- und auf das N1-unsubsti- 0 I xxax XxXvIII CH3 0 XL CH3 xL.m XLTI XLIV) methyliert werden konnen. Durch Yochen mit SalzSCH, fi? CH3 I CH3 H XLV tuierte 4-Mercapto-6-oxo-6.7-dihydro-pyrazolo-pyrimidin gelangten wir zu den Di-N-methyl-4-methyhercapto-Derivaten XLVl und XLVIII. Diese wurden durch Kochen mit Dimethy/su/fuk H XLI XLW dinen ( X X X l X und XLI 1I ) , die zu den isomeren Di-Nmethyl-6-methylmercapto-pyrazolo-pyrimidinen (XL und 0 H CH3 N Y’ XI... CH3 CH3 \r 5Y’ J Y Hn_ 0 CH, CH, XLVlI 0 6TH 0 H I CH3 XLvm I8 I w 3 XLM Angew. Chem. Y3. Jahrg. 1961 N T . 1 Salzsaure unter Austausch der Methylmercapto-Gruppe durch die Sauerstoff-Funktion in die dem Theobromin ahnlichen isomeren 1.7-bzw. 2.7-Dimethyl-4.6-dioxo-pyrazolopyrimidine (XLVIl bzw. X L I X ) iibergefuhrt. Beweis: Die dem Theophyllin ahnlichen Pyrazolo[3.4-d]pyrimidinelassen sich wie folgt herstellen: Durch Umsetzung von Athoxymethylen-malonsauredinitril rnit Benzylhydrazin erhalt man 2-Benzyl-3-amino-4cyan-pyrazol, das sich zum 4-Carbamyl-pyrazol L verseifen IaBt. Letzteres wird in iiblicher Weise mit Harnstoff [3.4-d]zum 1-Benzyl-4.6-dioxo-4.5.6.7-tetrahydro-pyrazolo pyrimidin (LI) kondensiert. Bei der Methylierung dieses LI Produktes wird das 1-Benzyl-5.7-dimethyl-Derivat I direkt oder iiber die Monomethyl-Verbindung LI I I erhalten. Da das Dimethyl-Derivat nach UV-Spektrum rnit der 1.5.7- 4-Hydrazino-5-cyano-pyrimidin(LVl I ) kann ausgeschlossen werden, da im IR-Spektrum die Nitril-Bande bei 4,5p fehlt. LW Kondensiert man mit einem monosubstituierten Hydrazin, z. B. Isopropyl-hydrazin, so k6nnen die beiden ison meren 1-lsopropyl- und 2-Isopropyl0 pyrazolo[3.4-d]pyrimidine entstehen. H NOC 2 NH2c0NH2 Dim&y/- h CH3 X Umstand zu Nutzen, daR sich die in 1-Stellung und in 2Stellung substituierten 3-Amino-4-carbathoxy-pyrazole soC3 H wie die in l-Stellung und in 2-Stellung substituierten Alkylierungsprodukte des 4.6-Dioxo-4.5.6.7-tetrahydro-pyrazolo[3.4-d]pyrimidins im UV-Absorptionsspektrum deutlich unterscheiden: die Absorptionsmaxima der 1-alkylier- (CH’j2N \N NKNH-~CH~ I ten Pyrazole sind gegeniiber den 2-alkylierten Pyrazolen W / \ nach langeren Wellenlangen verschoben. Die gleiche VerCHJ CHJ schiebung zeigt sich auch bei den entsprechenden 2- und LVIII I-alkylierten Pyrazolo-[3.4-d]pyrimidinen. Zur Bereitung der 4-Ami n o - p y r a z o l o - p y r i mi d i n e 3. Amino-pyrazolo[3.4-d]pyri mid i ne setzten wir 2-Alkyl- bzw. I-Alkyl-3-amino-4-carbathoxyDa Amino-purine, vor allem Adenin, weitverbreitete und PYraZole mit Formamid zu den in 1- b z w - 2 - S t e l l u n g a]wichtige Naturprodukte sind, war es interessant, Amine der kYlierten 4-H~droxy-pyrazolo-p~rimidinen xxv bzw. purin-ahnlichen Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine herzustellen. L x I 1 Der Austausch der Hydroxy-Gruppe gegen Chlor zur Bereitung der 3 - ~ ~ i ~ ~ - gingen ~ ~ mit Phosphoroxychlorid fiihrte bei~ den in I-Stellung sub~ wir b i ~ d ~ ~ ~ vom Pyrimidin-Ring auS, an den der pyrazol-Ring nach- stituierten Pyrazolo-pyrimidinen in guter Ausbeute zu den ~ traglich angegliedert wurde. so erhielten wir durch K ~ 4-Chlor-Derivaten LX, die sich mit verschiedenen Aminen densation des 4-Chlor-5-cyano-pyrimidins LV mit Hydra- leicht ZU den 4-Amino-pyrazolo-pyrimidinen L x 1 umzinhydrat direkt das 3-Amino-pyrazolo-pyrimidin LVl. setZen lassen. Das nach der Bruttoformel ebenfalls mogliche isomere Die in 2-Stellung substituierten 4-Amino-pyrazolo[3.4-d]__ . pyrimidine lassen sich besser iiber die Methylmercapto10) W . Pfleiderer u. K. H . SchiindehUfte; Liebigs Ann. Chem. 675 Verbindungen LXI I I herstellen, die aus den Hydroxy42 [1968]. T Ti Xf ~ y 1 / / CT H >N J+y Angew. Chem. 1 73. Jahrg. 1961 1 Nr. 1 19 5. In 6-Stellung rnit einem Kohlenwassentoff-Rest substituierte Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine Kiirzlich fanden wir eine neue Methode zur Herstellung von Pyrazolo-pyrimidinen, welche in 6-Stellung einen beliebigen Kohlenwasserstoff-Rest enthalten. Durch Umsetzung von Amino-carbathoxy-pyrazolen rnit einem beliebigen Cyano-Derivat entstehen 6-substituierte Pyrazolo-pyrimidine. Setzten wir z. B. 2-Phenyl-3-amino-4-carbathoxy-pyrazol ( L X X I ) rnit Acetonitril und rnit Natrium als Kondensationsmittel um, so erhielten wir rnit guter Ausbeute das 6- pyrazolo-pyrimidinen LXI I durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid und nachtragliche Methylierung leicht zuganglich sind. 4. Einfuhrung einer basischen Seitenkette in die Pyrazolo[3.4-d]pyrirnidine Da basisch substituierte Theophyllin-Derivate interessante pharmakologische Wirkungen aufweisen, war es angezeigt, auch in unseren Pyrazolo[3.4-d]pyrimidinen eine basische Seitenkette einzufuhren. Zur Einfuhrung in 1Stellung gingen wir wieder von Pyrazolen aus. I I CH2-CH2-OH Lxv CH2- CH,- Cl -/ CC2H@OCj H,NI\ N Y CH, - CH,-N / R ‘R ck HNL R CH2- CH2-N, R LXX Durch Umsetzung von Athoxy-methylen-malonitril mit p- Methyl-pyrazolo-pyrimidin LXXI I. Es tritt also vermutHydroxy-athyl-hydrazin erhielten wir das 2-(P-Hydroxy- lich zuerst eine Amidinbildung ein und nachtraglich reaathyl)-3-amino-4-cyano-pyrazol (LXV) und durch Chlo- giert die gebildete Amino-Gruppe rnit der Carbathoxyrierung das Chlorathyl-Derivat LXVI, dessen Chlor sich Gruppe unter Alkohol-Abspaltung. Die gleiche Verbindung leicht durch Amine austauschen 1aBt. Diese 2- ( @ - A m n o a t hyl)-3-a mi n o i 4-c yano-p y r a z o l e (LXVI I) bildeten NC-CH3 die Schlusselprodukte fur die weiteren N\N Nu Umsetzungen. Durch Kochen rnit Formamid gelangte man direkt zu Ixw 1 - (p-AminoBthyl)-4-amino - pyrazolo[3.4-d]pyrimidinen (LXVIII). Durch LXXI Verseifung mit Natronlauge bzw. durch Erhitzen mit konnten wir, wenn auch rnit schlechter Ausbeute, durch alkoholischer Salzsaure lieBen sich die Carbonsaureamide Kondensation von 2-Phenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol bzw. Athylester herstellen. Sie sind auch direkt durch (LXXI 1I ) mit Essigsaureanhydrid ethalten: Umsetzung von Athoxy-methylen-cyan-essigester mit O\\ Amino-alkyl-hydrazinen zuglnglich. Mit Formamid wurp C H 3 den daraus die basisch substituierten 4-Hydroxy-pyr+ 0 azolo[3.4-d]pyrimidine L X I X bereitet. Durch Kochen mit Phosphoroxychlorid erhielt man die 4-Chlor-Derivate LXX, c HS 6 c H 6 5 deren Chlor in guter Ausbeute gegen Amine ausgetauscht Lxxm Ixw werden kann. - rJz Y ‘ 20 Angew. Chem. 1 73. Jahrg. 1961 / Nr. 1 6-Alkyl-pyrazolo[3.4-d]pyrimidine wurden schon von Cheng und Robins*), ausgehend von 3-Acylamino-4-cyanopyrazolen, iiber die 4-Carbonamide hergestellt. 6. Abbau von Pyrazolo[3.4-d]pyrimidinen Wie wir fanden, o f f n e t s i c h d e r P y r i m i d i n - R i n g in 6-Stellung des Pyrazolo-pyrimidins, wenn ein in 5-Stellung So kondensierten wir Diacetyl mit Cyanessigsaurehydrazid und erhielten das 3.4-Dimethyl-5-cyan-pyridazon-(6) (LXXVI). Das daraus rnit Phosphoroxychlorid bereitete 6-Chlor-5-cyan-pyridazin LXXVII wurde mit Hydrazin direkt zum 3-Amino-4.5-dimethyl-pyrazolo[3.4-c]pyridazin ~ L x x v l l l ) ringgeschlossen. 2. Pyrazolo[3.4-b]pyrazine 0 Zu neuen Pyrazolo-pyrazinen gelangten wir auf folgendemwege: In 2-Stellung substituierte 3-Aminopyrazole, die entweder direkt oder durch Verseifen und Decarboxylierung der entsprechenden Carbathoxy-pyrazole zuganglich sind**), kuppelten wir mit Benzol-diazoniumchloriden zur Azoverbindung u n d reduzierten anschlieBend zu o-Diamino-pyrazolen (LXXX). Durch Kondensation der Diaminopyrazole mit 1.2-Dicarbonyl-Verbindungen erhielten wir die Pyrazolo[3.4-b]pyrazine LXXXI. Die gleiche Reaktion hat E. C. Taylor rnit 3-0x05-amino-pyrazolen ausgefiihrt 23). Lxxlv substituiertes 4.5-Dihydro-pyrazolo-pyrirnidin rnit Phosphorsaure erhitzt wird. Man erhalt ein 3-Amino pyrazol- 4 -carbonalkylamid-Derivat. So entsteht z. B. aus 1-Isopro- - N Y ' >NH2 CH (CH312 6 - methyl - pyrazolo - pyrimidin + CH3COOH (LXXIV) das 2 - Isopropyl-3Lxxv amino -pyrazol-4-(P-diathylamino -8thyl)-carbonsaureamid (LXXV). Man darf annehmen, daR zuerst der Ring zum Acetylamino-pyrazol geljffnet wird, das dann unter den angewandten Reaktionsbedingungen verseift wird. pyl-4-0~0-5-diathylamino8thyl- 3. Pyrazolo[3.4-b]pyridine (VI) Pyrazolo[3.4-b]pyridine wurden von uns sowohl ausgehend von Amino-pyrazolen durch Ankondensation eines Pyridin-Ringes, wie auch ausgehend von Pyridinen und Angliederung eines PyrazolRinges bereitet. CH? CH2 HO/b\'C HO C. Andere Biheterocyclen rnit einem Pyrazol-Ring Nachdem wir bei den Pyrazolo-pyrimidinen auf interessante biologische Effekte gestoben waren, stellten wir auch ahnliche bicyclische Ringsysteme her, die einen Pyrazol Ringlenthalten. ' CJNH2 &C-cH3 - ''~CQCHJ H Lxxxn CH, I I J C PU HzN